Деякі основні факти про рак

  1. Ракові клітини втратили нормальні регуляторні механізми, які контролюють ріст і розмноження клітин.
  2. Ракові клітини втратили здатність диференціюватися (що означає спеціалізацію).
  3. Злоякісні ракові клітини проникають в нові тканини, щоб створити вторинні пухлини, процес, відомий як метастазування.
  4. Хімічні речовини, що викликають рак, називаються мутагенами.
  5. Рак може бути викликаний хімічними речовинами, способом життя (курінням) і вірусами.
  6. Гени, які пов'язані з причиною раку, називаються онкогенами. Гени, які змінюються при мутації, називаються протоонкогенів.

ознаки онкології

  1. Самодостатність сигналів зростання (наприклад, за допомогою активації онкогена H-Ras).
  2. Нечутливість до сигналів, ингибирующим зростання (анти-зростання) (втрата супрессора ретинобластоми).
  3. Ухилення від запрограмованої загибелі клітин (апоптоз) (продукує фактори виживання IGF).
  4. Безмежний реплікативний потенціал (включаючи теломерази).
  5. Тривалий ангіогенез (продукує індуктор VEGF).
  6. Тканинна інвазія і метастазування (инактивировать Е-кадгерінов).
  7. Інактивація систем, які регулюють у відповідь на пошкодження ДНК.

Фази клітинного циклу

  • Фаза G1 (розрив 1): клітина збільшується в розмірах і готується скопіювати свою ДНК у відповідь на різні фактори росту.
  • S фаза (синтез): реплікація ДНК, копіювання хромосоми.
  • Фаза G2 (розрив 2): підготовка до поділу клітин. Перевірка скопійованої ДНК і відновлення пошкодженої копії.
  • M фаза (мітоз): формування мітотичного веретена і поділ на дві окремі клітини (поділ клітин).

Контроль прогресії клітинного циклу CDKs

  • Прогресування через клітинний цикл контролюється циклин-залежними кіназами (CDK).
  • Зв'язування цикліну зі зв'язаними з ним кіназами запускає клітинний цикл в іншу фазу.
  • Присутні ингибирующие білки, які можуть модифікувати дію циклінів. До них відносяться р15 і р16, які блокують активність комплексу циклін D-CDK. Іншим регулятором є р21, який контролюється білком-супрессором пухлини р53.
  • Надмірно активні цикліни або CDKs були пов'язані з багатьма пухлинами. Надмірне виробництво циклінів або CDKs або недостатнє виробництво інгібіторів CDK призводить до порушення нормальної регуляції клітинного циклу.

смерть клітини

Некроз - це неконтрольована (патологічна) загибель клітин. Є багато причин некрозу, включаючи травми, інфекцію, рак, інфаркт, токсини і запалення.

Апоптоз - це запрограмована загибель клітин. Він використовується організмами для контролю кількості клітин і розмір тканини.

способи апоптозу

Два шляхи активації: 1) на плазматичній мембрані через зовнішні ліганди при зв'язуванні з рецептором смерті або 2) через мітохондріальний шлях.

Зв'язування зовнішніх лігандів, таких як рецептор фактора некрозу пухлини (TNFα), з рецепторами Fas суперсімейства TNF індукує олигомеризацию рецептора і освіту сигнального комплексу, що індукує загибель. Цей комплекс рекрутує через молекулу-адаптер FADD (Fas-асоційований домен смерті) кілька молекул Pro-caspase-8, що призводить до активації caspase-8, що в підсумку призводить до активації caspase-3.

У мітохондріальному шляху вивільнення апоптогенних факторів, таких як цитохром с, Apaf-1, каспаза-9-якому апоптосомний комплекс і білки-інгібітори апопоза, запускають активацію каспаз-3

Існують зв'язки між двома шляхами. Наприклад, каспаза-8 призводить до розщеплення Bid, білка сімейства Bcl-2, який переміщається в мітохондрії для вивільнення цитохрому с.

регулятори апоптозу

  • Сімейство факторів Bcl-2 регулює активацію каспаз або негативно (наприклад, Bcl-2, Bcl-XL, MCL1), або позитивно (наприклад, Bcl-XS, Bax, BAD, BAK, BID).
  • Інгібітори апоптозу білків (IAP) уповільнюють апоптоз.
  • Висхідними модуляторами є онкогени, такі як c-myc, який активує апоптоз таким чином, який важливий для лікування раку.
  • Пухлинний супресор р53 індукує апоптоз при певних обставинах.

теломери

  • Ракові клітини часто називають безсмертними, оскільки, немає межі того, як часто вони можуть ділитися.
  • Час життя нормальних клітин обмежена 50-60 поділами клітин. Це регулюється теломерами. Теломери знаходяться на 3'-кінці хромосом. Після кожної реплікації втрачається близько 50-100 пар основ.
  • У якийсь момент теломери не ефективні, і ДНК стає нестабільною, що обмежує реплікацію. Ракові клітини мають ферментом, званим теломеразой, який підтримує довжину теломер і тим самим дозволяє більше реплікації ДНК.

Вторгнення в тканини

  1. При злоякісних ракових клітинах ракових клітин відриваються від первинного пухлинного ділянки, проникають в кровоносну або лімфатичний судину, утворюючи ділянки метастазування.
  2. Зазвичай клітини дотримуються тільки схожих клітин. Сигнали на поверхні клітини передаються через молекули клітинної адгезії (наприклад, кадгерінов). Більш того, клітини з'єднуються один з одним шляхом установки їх на позаклітинний матрикс (ЕМ).
  3. Адгезія до ЕМ включає молекули, звані інтегринами.
  4. Металлопротеінази білкового матриксу руйнує позаклітинний матрикс і тому важлива для того, щоб покинути дільницю первинної пухлини і прикріпитися до вторинного ділянці.
  5. Якщо неракові клітина відділяється від позаклітинного матриксу, вона припиняє рости і запускається апоптоз.
  6. У супроводжувався метастазами клітинах молекули клітинної адгезії відсутні, так що вони можуть покинути дільницю первинної пухлини.

Розвиток кровоносних судин

  1. Пухлини - швидко зростаючі тканини, які повинні мати хороше кровопостачання.
  2. Ангіогенез відноситься до утворення нових кровоносних судин.
  3. Пухлинні клітини вивільняють фактори росту, такі як фактор росту ендотелію судин (VEGF) або фактор росту фибропластов (FGF-2), що призводить до проростання і розширенню існуючих капілярів.
  4. У здорових тканинах відновлення пошкоджених тканин контролюється інгібіторами ангіогенезу, такими як ангіостатін і тромбоспондин.
  5. Кровоносні судини, що виникають в результаті ангіогенезу, є аномальними в тому сенсі, що вони дезорганізовані за структурою і мають витоку.
  6. Ці клітини відображають інтегрини на своїй поверхні, щоб захистити новостворені клітини від апоптозу.
  7. Перш ніж може початися ангіогенез, необхідно зруйнувати базальнумембрану навколо кровоносної судини (проводиться за допомогою матричних металопротеїназ (ММР)).

Внутрішнє придушення пухлини: р53

  1. У відповідь на пошкодження ДНК, активацію онкогена або інші шкідливі події індукується ген-супресор пухлини p53.
  2. Різні кінази фосфорилируют р53, які допомагають стабілізувати його. Активоване р53 призводить до зв'язування ДНК і активації транскрипції.
  3. MDM2 служить для придушення p53, що, в свою чергу, регулюється p14 ARF.
  4. р53 запускає зупинку клітинного циклу в нетрансформованих клітинах за допомогою регуляторів клітинного циклу, таких як CDKs.
  5. Він також запускає апоптоз в трансформованих клітинах через Bax.
  6. У більшості пухлинних клітин р53 мутує і інактивується.

Ліки, безпосередньо взаємодіють з ДНК

  • Алкілуючі агенти.
  • Містять високоелектрофільние групи.
  • Утворюють ковалентні зв'язки з нуклеофільними групами в ДНК.
  • Приєднують N-1 і N-3 аденіну і N-3 цитозину, і зокрема N-7 підстав гуаніну.
  • Запобігають реплікації і транскрипцію.
  • Корисні в якості протипухлинних засобів.
  • Токсичні побічні ефекти.

нітрозосечовини

  • Ломустін і кармустин є жиророзчинними і можуть проникати через гематоенцефалічний бар'єр.
  • Препарати розкладаються з утворенням алкилірующих і карбамоілірующіх.
  • Утворився ізоцианат реагує з групами NH3 лізину, інактівіруя ферменти репарації ДНК.
  • Алкілуючі агент реагує спочатку з O-6 гуаніну, а потім з N-3 цитозину іншого ланцюга.

 

Pt-алкілуючі агенти

  1. Зв'язуються з ДНК в регіонах, багатих гуанінових одиницями.
  2. Забороняють транскрипцію.
  3. У розчині Cl-ліганди обмінюються на воду, що призводить до позитивно заряджених лигандам, які зв'язуються з ДНК (з N-7 або O-6 сусідніх гуанінових груп).
  4. Призводить до локалізованого розкручування ДНК.

 

антиметаболіти

  1. Інгібітори рібонуклеотідредуктази.
  2. Фермент перетворює рібонуклеотіддіфосфати в дезоксірібонуклеотіддіфосфати, інгібіруемая гідроксикарбамідом.
  3. Інгібітори аденозин-деамінази, наприклад пентостатином.

Протиракова терапія на основі гормонів

Стероїдні гормони зв'язуються з ядерними рецепторами і діють як фактори транскрипції.

Якщо для раку потрібен певний гормон, можна призначити гормон, що викликає протилежний ефект.

Використовувані: глюкокортикоїди (гормони, які беруть участь в біосинтезі глюкози, наприклад, преднізолон), естрогени, прогестини (наприклад, ацетат медроксипрогестерону), аналоги гормонів, що вивільняють лютеїнізуючого гормону (LHRH).

Препарати, що діють на структурні білки

Мітоз - це впорядкована серія подій, в яких ідентичні копії геному переміщуються в окремі місця в делящейся клітці. Мітотична зв'язок дуже важлива для цієї події. Нитки в митотическом веретені утворені з мікротрубочок. Микротрубочки представляють собою елементи цитоскелета, присутні у всіх клітині. Вони складаються з α- і β-субодиниць. Як освіту (полімеризація), так і руйнування (деполимеризация) мікротрубочок важливі для правильного виконання ділення клітин. Лікарські засоби, що перешкоджають полімеризації / деполімеризації мікротрубочок, впливають на мітоз, викликають зупинку клітинного циклу і викликають апоптоз.

Інгібітори полімеризації тубуліну

  1. Алкалоїди з Мадагаскарського барвінку.
  2. Таксолу збирають з кори тисовий дерев.
  3. Зв'язується з β-субодиницею тубуліну і прискорює полімеризацію.
  4. Отримані мікротрубочки стабілізуються, пригнічуючи деполимеризацию.
  5. Клітинний цикл зупиняється на стадії G2 / M.
  6. Приготований напівсинтетичні.
  7. Не можна приймати всередину.
  8. Викликає множинну лікарську стійкість (субстрат для п-глікопротеїну).
  9. Ефотілони є бактеріальними метаболітами. Вони не є субстратом для P-GP.

Сигнальні шляхи, важливі для ракової пухлини

Члени сімейства Ras-білків належать до GTPases і беруть участь у передачі сигналів усередині клітин. Коли Ras «включений», він згодом включає інші білки, які включають гени, що беруть участь в зростанні, диференціювання і виживання клітин. В результаті мутації в генах ras можуть привести до вироблення постійно активованих білків Ras. Оскільки ці сигнали призводять до зростання і ділення клітин, надактивна передача сигналів Ras може в кінцевому підсумку призвести до раку.

 p53 / HDM2: пригнічувач пухлини. р53 має безліч механізмів протиракової функції і відіграє роль у апоптозу, стабільності генома і ингибировании ангіогенезу. Це модулюється MDM2.

 PIK3: фосфатидилинозитол-3-кіназа. PI3Ks представляють собою сімейство ферментів-перетворювачів сигналу, здатних фосфорилювати 3-гідроксил інозітольного кільця фосфатидилинозитола. PI 3-кінази були пов'язані з клітинним ростом, проліферацією, дифференцировкой, рухливістю, виживанням і внутрішньоклітинним транспортом. Клас IA PI 3-кіназа p110α мутує в багатьох формах раку. Активність PI 3-кінази вносить значний вклад в клітинну трансформацію і розвиток раку.

AKT: протеинкиназа B (PKB, Akt) являє собою серин-треонін-специфічну протеїн, яка грає ключову роль у багатьох клітинних процесах, таких як метаболізм глюкози, апоптоз, проліферація клітин, транскрипція і міграція клітин.

MAPK: мітоген-активуються протеїнкінази (MAPK) - це протеїнкінази, специфічні для амінокислот серину, треоніну і тирозину. Вони регулюють функції клітин, включаючи проліферацію, експресію генів, диференціювання, мітоз, виживання клітин і апоптоз.

інгібітори фарнезілтрансферази

Сигнальний білок RAS бере участь в раку. Мутації в RAS виявлені в 30% ракових клітин. Мутант RAS є конститутивно активним.

Передача сигналів RAS вимагає зв'язування RAS з внутрішньою мембраною. Це робиться шляхом додавання вуглецевого ланцюга фарнезілтрансферази.

інгібітори тирозинкінази

Низькомолекулярні інгібітори тирозинкінази (або TKI) - загальні назви закінчуються на «-nib». Зазвичай приймаються орально. Побічні ефекти варіюються в залежності від того, які ферменти вони інгібують (яка їхня мета). Деякі з них ефективні проти раку, стійкого до більшості попередніх методів лікування.

Загальна назва бренд вид раку
Іматиніб Gleevec Лейкоз, рак шлунка
Дасатініб Sprycel Лейкоз, ГМЛ
Нілотиніб Tasigna лейкоз
гефітиніб Iressa Рак легенів
Ерлотініб Tarceva Рак легенів, підшлункової
лапатініб Tykerb рак грудей
сорафеніб Nexavar Рак нирки, печінки
Санітініб Sutent рак нирки

Інгібітори факторів росту: Націлювання на рецептори EGF, рецептор TK.

Надекспресія змінених рецепторів епідермального фактора росту призводить до утворення онкогена (EGFR, сімейство ERBB).

Інгібітор тирозинкінази Абельсона (BCR-ABL).

  • Кіназа BCR-ABL є єдиним онкогеном, відповідальним за рідкісний рак крові.
  • Інгібування аутофосфорілірованію BCR-ABL по Gleevec.
  • Обробка трансформованих BCR-ABL клітинних ліній Gleevec призводить до залежного від дози зниження росту пухлини.
  • Протипухлинний ефект специфічний для клітин, що експресують BCR-ABL.
  • Gleevec повторно активує апоптоз в клітинах BCR-ABL.

Інгібітори ангіогенезу, націлені на рецептор VEGF, білок тирозин.

  • Підвищені рівні факторів росту фибропластов (FGF) і рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) пов'язані з ангіогенезом.
  • VEGF регулюється кількома цитокінами, наприклад, трансформуючий фактор росту (TGF-β), епідермальний фактор росту (EGF) і тромбоцитарний фактор росту (PDGF).
  • Інгібітори в основному націлені на зв'язування АТР з іншими мішенями для кінази: тромбоцитарний фактор росту (PDGF-R), мітоген-активуються протеїнкінази (MAPK), рецептор фактора росту інсуліну 1 (IGF-1R), протеинкиназа B (PKB), c-Src Тирозинкіназа, інозіттріфосфаткіназа (IP3K).

Інгібітори циклінзалежної киназ, S / T кінази

  • CDK важливі для контролю клітинного циклу (в основному на G1 / G2 в залежності, наприклад, від пошкодження ДНК).
  • Ser / Thr кінази
  • Вони активуються цикліни і ингибируются інгібіторами циклінзалежної кінази.

Інгібітори матриксних металопротеїназ

  • ММР є цинк-залежними ферментами (протеазами).
  • Надзвичайно руйнівні ферменти, що беруть участь в ремоделюванні позаклітинного матриксу або сполучної тканини.
  • ММР включають каллагенази, желатинази, стромелізіна і мембранний тип (МТ).
  • Вони пригнічують ангіогенез.
  • Коллагеназа розщеплюється між гліцином і изолейцином.

інгібітори протеасоми

Є одиницею для розкладання пошкоджених або неправильно згорнутих білків, але також розкладає білок, який бере участь в регуляції. Білки, відмічені для деградації, позначені убіквітин. Інгібування протеасоми призводить до накопичення регуляторних білків, таких як промотор апоптозу Bax. Накопичення регуляторних білків призводить до клітинного кризи і запускає апоптоз.

Лікування раку антитілом

Знищення пухлинних клітин з використанням моноклональних антитіл (mAbs) може бути результатом прямої дії антитіла (наприклад, за допомогою блокади рецепторів), іммуноопосредованних механізмів знищення клітин, доставки корисного навантаження і специфічного впливу антитіла на судинну мережу пухлини і строми.

Пухлинні антигени, які були успішно націлені, включають рецептор епідермального фактора росту (EGFR), ERBB2, фактор росту ендотелію судин (VEGF), цитотоксичний антиген 4, асоційований з Т-лімфоцитами (CTLA4), CD20, CD30 і CD52.

Серологічні, геномні, протеомні і біоінформаційні бази даних також використовувалися для ідентифікації антигенів і рецепторів, які сверхекспрессіруются в популяціях пухлинних клітин або які пов'язані з мутаціями гена, обумовленими як рушійні сили проліферації ракових клітин (пухлинні маркери).

Основною метою клінічної оцінки mAb було визначення токсичності та терапевтичної ефективності антитіла окремо або в якості системи доставки для радіоізотопів або інших токсичних агентів. Також важливо оцінити його специфічність in vivo шляхом визначення його біораспределенія у пацієнтів і оцінити співвідношення поглинання антитіл в пухлини в порівнянні з нормальними тканинами. Дванадцять антитіл (2012 р) отримали схвалення FDA США для лікування різних солідних пухлин і гематологічних злоякісних новоутворень, і велика кількість додаткових терапевтичних антитіл в даний час тестується на ранніх і пізніх стадіях клінічних випробувань.

Номенклатура моноклональних антитіл

Останній склад завжди - МАБ.

  • Поруч з останнім стилем

▪ -u- людина (100%). Панітумумаб. 

▪ -зу - гуманізований (95%): Трастузумаб.

▪ сі - химерний (65%): Ритуксимаб.

▪ -о - миша, -а - щур, -е - хом'як, -і - примат: Тосітумомаб.

  • попередній склад

▪ -tu (m) - для загальної пухлини [-ma (r) - молочна залоза, -pr (o) - простата, -co (l) - товста кишка і т. Д.)

▪ -ci (r) - для кровообігу: Бевацизумаб.

цілі антитіл

Мішені антиангіогенних mAbs VEGF Bevacizumab Пухлини судинної мережі
VEGFR IM-2C6 and CDP791 Пухлини судинної мережі
Integrin αVβ3 Etaracizumab солідні пухлини
Integrin α5β1 Volociximab Пухлини судинної мережі
Сигнали зростання і диференціювання EGFR Цетуксимаб, панітумумаб, німотузумаб і 806 Пухлини гліоми, легень, молочної залози, товстої кишки, голови і шиї
ERBB2 Трастузумаб і пертузумаб Пухлини грудей, товстої кишки, легенів, яєчників і простати
ERBB3 MM-121 Пухлини грудей, товстої кишки, легенів, яєчників і простати
MET AMG 102, METMAB і SCH 900105 Пухлини грудей, яєчників і легень
IGF1R AVE1642, IMC -A12, MK-0646, R1507 і CP 751871 Гліома, рак легенів, молочної залози, голови та шиї, рак простати і щитовидки
EPHA3 KB004 і IIIA4 Пухлини легенів, нирок і товстої кишки, меланома, гліома та рак крові
TRAILR1 Мапатумумаб (HGS-ETR1) Пухлини товстої кишки, легенів і підшлункової і рак крові
TRAILR2 HGS-ETR2 і CS -1008 Пухлини товстої кишки, легенів і підшлункової і рак крові
RANKL Деносумаб Рак простати і метастази в кістки
Антигени стромального і позаклітинного матриксу FAP Сібротузумаб і F19 Пухлини товстої кишки, грудей, легенів, підшлункової, голови і шиї
Tenascin 81C6 Гліома, пухлина молочної залози і простати

 

антигенна категорія приклади антигенів Приклади терапевтичних mAbs Типи пухлин, що експресують антиген
Антигени кровотворної диференціювання CD20 рітуксімаб неходжкінські лімфоми
Ібрітумомаб, тіуксетан і тозітумомаб лімфоми
CD30 Брентуксімаб ведотін Ходжкінская лімфома
CD33 Гемтузумаб озогаміцін Гострий мієлогенна лейкоз
CD52 алемтузумаб хронічний лімфолейкоз
глікопротеїни EpCAM IGN101 and адекатумумаб епітеліальні пухлини
CEA Лабетуцумаб Пухлини грудей, товстої кишки і легенів
gpA33 huA33 колоректальний рак
Mucins Пемтумомаб і ореговомаб Пухлини грудей, товстої кишки, легенів і яєчників
TAG-72 CC49 (мінретумомаб) Пухлини грудей, товстої кишки і рак легенів
CAIX cG250 карцинома
PSMA J591 рак простати
Folate-binding protein MOv18 and MORAb-003 (фарлетуцумаб) рак яєчників
гліколіпіди Gangliosides (such as GD2, GD3 and GM2) 3F8, ch14.18 and KW-2871 Нейроектодермальні і епітеліальні пухлини
вуглеводи Le hu3S193 and IgN311 Пухлини грудей, товстої кишки, легенів і простати

Т-клітинний імунну відповідь

Т-клітинна викликана імунна реакція включає освіту антигену, Т-клітинного рецептора і MHC (основного комплексу гістосумісності). Вона являє фрагменти білків і пептидів, оброблених кліткою (немає необхідності піддаватися впливу поверхні). Потім запускає імунну відповідь (виробництво цитокінів, факторів лізірованіе клітин і т. Д.)

Антитіла / Т-клітинну відповідь

Після проникнення антигени поглинаються (в основному дендритними клітинами), а білки розкладаються всередині. Фрагменти представлені на поверхні в поєднанні з основним комплексом гістосумісності (MHC). Несамостійні білки або капсульні полісахариди активують B-клітини через B-клітинний рецептор (BCR). Вихідні антитіла - це переважно нізкоаффінние імуноглобулін-M (IgM) abs. Повторний вплив викликає більш швидкий імунну відповідь. Антитіла переважно класу IgG або IgA. У них взагалі набагато більш високу спорідненість.

 Аналогічно, в 10 000 разів більше цитотоксичних Т-клітин.

Рецептором на В-клітинах є мембранозв'язані імуноглобулін (BCR), який може розпізнавати цілі білки. На противагу цьому рецептори Т-клітин (TCR) розпізнають тільки невеликі пептиди. В- і С-клітини розпізнають різні епітопи.

 У наївною (незаперечною) популяції В- і Т-клітин присутні клітини, здатні розпізнавати всі епітопи.

При зараженні антигеном швидко розмножуються тільки відповідні В-клітини, які можуть розпізнавати антиген (клональная експансія). Точно так же Т-клітини піддаються аналогічної активації.

Підвищується аффинность зв'язування антитіл (дозрівання афінності). Під час цього процесу відбувається багато мутацій в гіперваріабельних петлях (соматична гіпермутація). Під час цього процесу може відбуватися перемикання класів антитіл

Імунотерапія раку: блокада імунних контрольних точок

Пухлини призводять до безлічі мутацій в генних продуктах, які можуть бути розпізнані як зайві і запускають імунну відповідь для їх очищення. Імунні контрольні точки належать до ингибирующим шляхах імунної системи, які мають вирішальне значення для підтримки самостійної толерантності і модуляції тривалості і амплітуди, фізіологічних імунних реакцій в периферичних тканинах, щоб мінімізувати пошкодження колатеральних тканин. Пухлини неправильно використовують імунну контрольну точку, щоб уникнути чистки імунної системи, зокрема, щоб уникнути специфічних для пухлинного антигену Т-клітинних відповідей. Імунні контрольні точки часто ініціюються взаємодіями ліганд-рецептор, і вони можуть блокуватися антитілами або модулюватися рекомбінантними формами з лігандів або рецепторів. Ці антитіла не націлені на пухлинну клітину, але націлені на молекули, які беруть участь в регуляції Т-клітин, солдат імунної системи. Мета імунної контрольно-пропускний терапії полягає не в тому, щоб активувати імунну систему для атаки певних цілей на пухлинні клітини, а в тому, щоб усунути ингибирующие шляху, які блокують ефективні протипухлинні Т-клітинні відповіді.

Блокада імунних контрольно-пропускних пунктів (II)

Важливим імунним контрольним пунктом є цитотоксичний антиген 4, асоційований з Т-лімфоцитами (CTLA4), який пригнічує активацію Т-клітин. Запрограмований білок 1 загибелі клітин (PD1) обмежує ефекторну функцію Т-клітин в тканинах. Підвищуючи регуляцію лігандів для PD1, пухлинні клітини блокують протипухлинний імунну відповідь в мікрооточенні пухлини. Навпаки, руйнування пухлини, викликане імунотерапії, часто затримується або навіть передує періоду видимого росту пухлини. Тільки частина пацієнтів реагує на блокаду імунних контрольних точок. У цих випадках микроокружение пухлини може бути не імуногенним. Комбінована терапія може потім створити імуногенну мікросередовище, яка реагує на імунну контрольну терапію. Багато з цих методів лікування обмежені токсичністю.

Імунна контрольна точка, опосередкованої цитотоксическим Т-лімфоцит-асоційованим антигеном 4 (CTLA4), активується у Т-клітинах під час їх первинного відповіді на антиген. Рівень індукції CTLA4 залежить від амплітуди вихідної передачі сигналів, опосередкованої рецептором Т-клітин (TCR). Високоафінні ліганди індукують більш високі рівні CTLA4, що знижує амплітуду початкового відповіді. Наївні і Т-клітини пам'яті експресують високі рівні CD28 клітинної поверхні, але не експресують CTLA4 на своїй поверхні. Замість цього CTLA4 секвестивний у внутрішньоклітинних везикулах. Після того, як TCR запускається при виявленні антигену, CTLA4 транспортується на клітинну поверхню. Чим сильніше стимуляція через TCR (і CD28), тим більше кількість CTLA4, яке відкладається на поверхні Т-клітин. Отже, CTLA4 функціонує як демпфер сигналу, щоб підтримувати постійний рівень активації Т-клітин в умовах широко варіюються концентрацій і спорідненості лиганда до TCR.

Основна роль шляху запрограмованого клітинного загибелі білка 1 (PD1) полягає не в початковій стадії активації Т-клітин, а скоріше в регуляції запальних реакцій в тканинах ефекторними Т-клітинами, що розпізнають антиген в периферичних тканинах. Активовані Т-клітини активують PD1 і продовжують експресувати його в тканинах. Запальні сигнали в тканинах індукують експресію лігандів PD1, які пригнічують активність Т-клітин та, таким чином, обмежують пошкодження колатеральних тканин у відповідь на інфекцію мікроорганізмів в цій тканини. Найкраще охарактеризованих сигналом для індукції PD1-ліганда 1 (PDL1; також відомим як B7-H1) є інтерферон-γ (IFNγ), який переважно продукується клітинами T-хелпери 1 (TH1)

Імунотерапія раку II: реінжиніринг Т-клітин: CAR T-клітини

Лікарі збирають Т-клітини пацієнта. Вони поміщають білок зовні (цитотоксичних) клітин. Цей білок є або рецептором Т-клітин, або рецептором химерного антигену (CAR). Потім сконструйовані Т-клітини вводять назад пацієнтові. Доданий білок виконує дві ролі: він направляє Т-клітку безпосередньо до пухлини, і після прибуття він запускає бойову силу Т-клітини, щоб атакувати ракові клітини.

Т-клітини взаємодіють через свої Т-клітинні рецептори з білками основного комплексу гістосумісності (MHC), які представляють пухлинні антигени на поверхні пухлинних клітин. Т-клітини можуть бути реінжініріровани для подання антітелоподобних молекул (клітин CAR) на їх поверхні. Антитіла часто являють собою одноцепочечниє AB, спрямовані проти антигенів пухлинних клітин.

 


Онлайн відеоконсультацій з провідними ізраїльськими фахівцями: про переваги онлайн відеоконсультації.