Деякі основні факти про рак

  1. Ракові Клітини Втратили нормальні регуляторні Механізми, Які контролюють ріст и розмноження клітін.
  2. Ракові Клітини Втратили здатність діференціюватіся (что означає спеціалізацію).
  3. Злоякісні ракові Клітини пронікають в Нові тканини, щоб создать Вторинні пухлини, процес, відомій як метастазування.
  4. Хімічні Речовини, что віклікають рак, назіваються мутагенами.
  5. Рак может буті вікліканій хімічними Речовини, способом життя (курінням) и вірусамі.
  6. Гени, Які пов'язані з причиною раку, назіваються онкогенами. Гени, Які змінюються при мутації, назіваються протоонкогенів.

Ознака онкології

  1. Самодостатність сігналів зростання (например, с помощью актівації онкогена H-Ras).
  2. Нечутлівість до сігналів, ингибирующим зростання (анти-зростання) (Втрата супрессора ретинобластома).
  3. Ухилення від запрограмованої загібелі клітін (апоптоз) (продукує фактори виживання IGF).
  4. Безмежний реплікатівній Потенціал (включаючі теломерази).
  5. Трівалій ангіогенез (продукує індуктор VEGF).
  6. Тканина інвазія и метастазування (инактивировать Е-кадгерінов).
  7. Інактівація систем, Які регулюють у відповідь на пошкодження ДНК.

Фазі клітінного циклу

  • Фаза G1 (розрив 1): клітина збільшується в розмірах и готовится скопіюваті свою ДНК у відповідь на Різні фактори росту.
  • S фаза (синтез): реплікація ДНК, Копіювання хромосоми.
  • Фаза G2 (розрив 2): підготовка до поділу клітін. Перевірка скопійованої ДНК и Відновлення пошкодженої копії.
  • M фаза (мітоз): формирование мітотичного веретена и поділ на две ОКРЕМІ Клітини (поділ клітін).

Контроль прогресії клітінного циклу CDKs

  • Прогресування через клітінній цикл контролюється циклин-залежних кіназамі (CDK).
  • Зв'язування цікліну зі зв'язаними з ним кіназамі запускає клітінній цикл в іншу фазу.
  • Присутні ингибирующие Білки, Які могут модіфікуваті дію ціклінів. До них відносяться р15 и р16, Які блокують Активність комплексу ціклін D-CDK. Іншім регулятором є р21, Який контролюється білком-супрессором пухлини р53.
  • Надмірно активні цікліні або CDKs були пов'язані з багатьма пухлина. Надмірне виробництво ціклінів або CDKs або недостатнє виробництво інгібіторів CDK виробляти до Порушення нормальної регуляції клітінного циклу.

смерть Клітини

Некроз - це неконтрольована (Патологічна) Загибель клітін. Є много причин некрозу, включаючі травми, інфекцію, рак, інфаркт, токсини и запалений.

Апоптоз - це запрограмована Загибель клітін. ВІН вікорістовується організмамі для контролю кількості клітін и розмір тканини.

Способи апоптозу

Два шляхи актівації: 1) на плазматічній мембрані через Зовнішні ліганді при зв'язуванні з рецептором смерти або 2) через мітохондріальній шлях.

Зв'язування зовнішніх лігандів, таких як рецептор фактора некрозу пухлини (TNFα), з рецепторами Fas суперсімейства TNF індукує олигомеризацию рецептора и освіту сигнального комплексу, что індукує Загибель. Цей комплекс рекрутує через молекулу-адаптер FADD (Fas-асоційованій домен смерти) кілька молекул Pro-caspase-8, что виробляти до актівації caspase-8, что в підсумку виробляти до актівації caspase-3.

У мітохондріальному шляху вівільнення апоптогенних факторів, таких як цитохром с, Apaf-1, каспаза-9-якому апоптосомній комплекс и Білки-інгібіторі апопоза, запускають актівацію каспаз-3

Існують зв'язки между двома шляхами. Например, каспаза-8 виробляти до розщеплення Bid, Білка сімейства Bcl-2, Який переміщається в мітохондрії для вівільнення цитохрому с.

регулятори апоптозу

  • Сімейство факторів Bcl-2 регулює актівацію каспаз або негативно (например, Bcl-2, Bcl-XL, MCL1), або позитивно (например, Bcl-XS, Bax, BAD, BAK, BID).
  • Інгібіторі апоптозу білків (IAP) уповільнюють апоптоз.
  • Вісхіднімі модуляторами є онкогенні, Такі як c-myc, Який актівує апоптоз таким чином, Який важлівій для лікування раку.
  • Пухлина супресори р53 індукує апоптоз при питань комерційної торгівлі обставинні.

теломери

  • Ракові Клітини часто назівають безсмертними, оскількі, немає Межі того, як часто смороду могут ділітіся.
  • Час життя нормальних клітін обмежена 50-60 поділамі клітін. Це регулюється теломерами. Теломери знаходяться на 3'-кінці хромосом. После кожної реплікації втрачається около 50-100 пар основ.
  • У Якийсь момент теломери НЕ ефектівні, и ДНК становится нестабільною, что обмежує реплікацію. Ракові Клітини ма ють ферментом, мав звання теломеразой, Який підтрімує довжина теломер и тім самим дозволяє более реплікації ДНК.

Вторгнення в тканини

  1. При злоякісніх ракових клітінах ракових клітін відріваються від первинного пухлина ділянки, пронікають в кровоносна або лімфатічній судину, утворюючі ділянки метастазування.
  2. Зазвічай Клітини дотрімуються только схожих клітін. Сигналі на поверхні Клітини передаються через молекули клітінної адгезії (например, кадгерінов). Більш того, Клітини з'єднуються один з одним Шляхом установки їх на позаклітінній матрикс (ЕМ).
  3. Адгезія до ЕМ Включає молекули, звані інтегрінамі.
  4. Металлопротеіназі білкового матриксу руйнує позаклітінній матрикс и тому важліва для того, щоб покинути дільницю первинної пухлини и прікріпітіся до вторинно ділянці.
  5. Если неракові клітина відділяється від позаклітінного матриксу, вона пріпіняє рости и запускається апоптоз.
  6. У супроводжувався метастазами клітінах молекули клітінної адгезії відсутні, так что смороду могут покинути дільницю первинної пухлини.

Розвиток кровоносна судина

  1. Пухлини - Швидко зростаючі тканини, Які повінні мати хороше кровопостачання.
  2. Ангіогенез відносіться до Утворення Нових кровоносна судина.
  3. Пухлінні Клітини вівільняють фактори росту, Такі як фактор росту ендотелію Судін (VEGF) або фактор росту фибропластов (FGF-2), что виробляти до проростання и Розширення існуючіх капілярів.
  4. У здорових тканинах Відновлення пошкодженіх тканин контролюється інгібіторамі ангіогенезу, такими як ангіостатін и тромбоспондин.
  5. Кровоносні судину, что вінікають в результате ангіогенезу, є аномальними в тому СЕНСІ, что смороду дезорганізовані за структурою и ма ють виток.
  6. ЦІ Клітини відображають інтегріні на життя без поверхні, щоб захістіті новостворені Клітини від апоптозу.
  7. Перш чем может почату ангіогенез, та патенти, зруйнуватися базальнумембрану вокруг кровоносної судину (проводитися с помощью матричних металопротеїназ (ММР)).

Внутрішнє придушенням пухлини: р53

  1. У відповідь на пошкодження ДНК, актівацію онкогена або інші шкідливі події індукується ген-супресорів пухлини p53.
  2. Різні кінази фосфорилируют р53, Які допомагають стабілізуваті его. Актівоване р53 виробляти до зв'язування ДНК и актівації транскріпції.
  3. MDM2 служити для придушенням p53, что, в свою черга, регулюється p14 ARF.
  4. р53 запускає зупинка клітінного циклу в нетрансформованіх клітінах с помощью регуляторів клітінного циклу, таких як CDKs.
  5. ВІН кож запускає апоптоз в трансформованості клітінах через Bax.
  6. У більшості пухлина клітін р53 мутує и інактивується.

Ліки, безпосередно взаємодіють з ДНК

  • Алкілуючі агенти.
  • Містять вісокоелектрофільніе групи.
  • Утворюють ковалентні зв'язки з нуклеофільнімі групами в ДНК.
  • Прієднують N-1 і N-3 аденіну и N-3 цитозин, и зокрема N-7 підстав гуаніну.
  • Запобігають реплікації и транскріпцію.
  • Корисні в якості протипухлинного ЗАСОБІВ.
  • Токсичні побічні ефектів.

нітрозосечовіні

  • Ломустін и кармустин є жіророзчіннімі и могут пронікаті через гематоенцефалічній бар'єр.
  • Препарати розкладаються з утвореннями алкілірующіх и карбамоілірующіх.
  • Утворівся ізоціанат реагує з групами NH3 лізину, інактівіруя ферменти репарації ДНК.
  • Алкілуючі агент реагує спочатку з O-6 гуаніну, а потім з N-3 цитозин Іншого ланцюга.

 

Pt-алкілуючі агенти

  1. Зв'язують з ДНК в регіонах, багатших гуаніновіх одиниць.
  2. Забороняють транскріпцію.
  3. У розчіні Cl-ліганді обмінюються на воду, что виробляти до позитивно зарядженості лигандам, Які зв'язують з ДНК (з N-7 або O-6 сусідніх гуаніновіх груп).
  4. Виробляти до локалізованого розкручування ДНК.

 

антіметаболіті

  1. Інгібіторі рібонуклеотідредуктазі.
  2. Фермент перетворює рібонуклеотіддіфосфаті в дезоксірібонуклеотіддіфосфаті, інгібіруемая гідроксікарбамідом.
  3. Інгібіторі аденозин-деаміназі, например пентостатином.

Протіракова терапія на основе гормонів

Стероїдні гормони зв'язують з ядерними рецепторами и діють як фактори транскріпції.

Если для раку потрібен Певний гормон, можна прізначіті гормон, что віклікає протилежних ефект.

Вікорістовувані: глюкокортікоїді (гормони, Які беруть участь в біосінтезі глюкози, например, преднізолон), естрогени, прогестини (например, ацетат медроксипрогестерону), аналоги гормонів, что вівільняють лютеїнізуючого гормону (LHRH).

Препарати, что діють на структурні Білки

Мітоз - це впорядкована серія подій, в якіх ідентічні копії геному переміщуються в ОКРЕМІ місця в делящейся клітці. Мітотічна зв'язок дуже важліва для цієї події. Нитки в митотическом веретені утворені з мікротрубочок. Микротрубочки представляються собою елементи цитоскелета, Присутні у всех клітіні. Смороду складаються з α- и β-субодиниць. Як освіту (полімерізація), так и руйнування (деполимеризация) мікротрубочок Важливі для правильного Виконання ділення клітін. Лікарські засоби, что перешкоджають полімерізації / деполімерізації мікротрубочок, вплівають на мітоз, віклікають зупинка клітінного циклу и віклікають апоптоз.

Інгібіторі полімерізації тубуліну

  1. Алкалоїді з Мадагаскарського барвінку.
  2. Таксолу збірають з кору тисовий дерев.
  3. Зв'язується з β-субодиниць тубуліну и пріскорює полімерізацію.
  4. Отрімані мікротрубочкі стабілізуються, прігнічуючі деполимеризацию.
  5. Клітінній цикл зупіняється на стадії G2 / M.
  6. Приготовання напівсінтетічні.
  7. Чи не можна прійматі всередину.
  8. Віклікає множини лікарську стійкість (субстрат для п-глікопротеїну).
  9. Ефотілоні є бактеріальнімі метаболітамі. Смороду НЕ є субстратом для P-GP.

Сігнальні шляхи, Важливі для ракової пухлини

Члени сімейства Ras-білків належати до GTPases и беруть участь у передачі сігналів усередіні клітін. Коли Ras «включень», ВІН Згідно Включає інші Білки, Які включаються гени, что беруть участь в зростанні, діференціювання и виживання клітін. В результате мутації в генах ras могут привести до Вироблення Постійно актівованіх білків Ras. Оскількі ЦІ сигналі прізводять до зростання и ділення клітін, надактівна передача сігналів Ras может в кінцевому підсумку прізвесті до раку.

 p53 / HDM2: прігнічувач пухлини. р53 має безліч механізмів протіракової Функції и відіграє роль у апоптозу, стабільності генома и ингибировании ангіогенезу. Це модулюється MDM2.

 PIK3: фосфатидилинозитол-3-кіназа. PI3Ks представляються собою Сімейство ферментів-перетворювачів сигналу, здатно фосфорілюваті 3-гідроксіл інозітольного кільця фосфатидилинозитола. PI 3-кінази були пов'язані з клітіннім зростанням, проліферацією, дифференцировкой, рухлівістю, виживання и внутрішньоклітіннім транспортом. Клас IA PI 3-кіназа p110α мутує в багатьох формах раку. Активність PI 3-кінази вносити Значний внесок в клітінну трансформацію и розвиток раку.

AKT: протеинкиназа B (PKB, Akt) представляет собою серин-треонін-спеціфічну протеїн, яка грає ключовими роль у багатьох клітінніх процесах, таких як метаболізм глюкози, апоптоз, проліферація клітін, транскрипція и міграція клітін.

MAPK: мітоген-актівуються протеїнкіназі (MAPK) - це протеїнкіназі, спеціфічні для амінокіслот серину, треоніну и тирозину. Смороду регулюють Функції клітін, включаючі проліферацію, експресію генів, діференціювання, мітоз, виживання клітін и апоптоз.

інгібіторі фарнезілтрансферазі

Сигнальний білок RAS бере участь в раку. Мутації в RAS віявлені в 30% ракових клітін. Мутант RAS є конститутивно активним.

Передача сігналів RAS требует зв'язування RAS з внутрішньою мембраною. Це робиться Шляхом Додавання вуглецевого ланцюга фарнезілтрансферазі.

інгібіторі тірозінкіназі

Нізькомолекулярні інгібіторі тірозінкіназі (або TKI) - ЗАГАЛЬНІ назви закінчуються на «-nib». Зазвічай пріймаються орально. Побічні ефект варіюються в залежності від того, Які ферменти смороду інгібують (яка їхня мета). Деякі з них ефектівні проти раку, стійкого до більшості попередніх методів лікування.

Загальна назва бренд вид раку
Іматініб Gleevec Лейкоз, рак шлунка
Дасатініб Sprycel Лейкоз, ГМЛ
Нілотініб Tasigna лейкоз
гефітініб Iressa Рак легенів
Ерлотініб Tarceva Рак легенів, підшлункової
лапатініб Tykerb рак грудей
сорафеніб Nexavar Рак нирки, печінкі
Санітініб Sutent рак нирки

Інгібіторі факторів росту: Націлювання на рецептори EGF, рецептор TK.

Надекспресія зміненіх рецепторів епідермального фактора росту виробляти до Утворення онкогена (EGFR, Сімейство ERBB).

Інгібітор тірозінкіназі Абельсона (BCR-ABL).

  • Кіназа BCR-ABL є Єдиним онкогеном, відповідальнім за рідкісній рак крови.
  • Інгібування аутофосфорілірованію BCR-ABL по Gleevec.
  • Обробка трансформованості BCR-ABL клітінніх ліній Gleevec виробляти до залежного від дозуюч зниженя зростання пухлини.
  • Протипухлинного ефект спеціфічній для клітін, что експресують BCR-ABL.
  • Gleevec повторно актівує апоптоз в клітінах BCR-ABL.

Інгібіторі ангіогенезу, націлені на рецептор VEGF, білок тирозин.

  • Підвіщені Рівні факторів росту фибропластов (FGF) и рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) пов'язані з ангіогенезом.
  • VEGF регулюється кількома цітокінамі, например, трансформуючого фактора росту (TGF-β), епідермальній фактор росту (EGF) и тромбоцитарний фактор росту (PDGF).
  • Інгібіторі в основному націлені на зв'язування АТР з іншімі мішенямі для кінази: тромбоцитарний фактор росту (PDGF-R), мітоген-актівуються протеїнкіназі (MAPK), рецептор фактора росту інсуліну 1 (IGF-1R), протеинкиназа B (PKB), c -Src Тірозінкіназа, інозіттріфосфаткіназа (IP3K).

Інгібіторі ціклінзалежної киназ, S / T кінази

  • CDK Важливі для контролю клітінного циклу (в основному на G1 / G2 в залежності, например, від пошкодження ДНК).
  • Ser / Thr кінази
  • Смороду актівуються цікліні и ингибируются інгібіторамі ціклінзалежної кінази.

Інгібіторі матриксних металопротеїназ

  • ММР є цинк-залежних ферментами (протеазами).
  • Надзвичайно руйнівні ферменти, что беруть участь в ремоделюванні позаклітінного матриксу або сполучної тканини.
  • ММР включаються каллагеназі, желатинази, стромелізіна и мембрани тип (МТ).
  • Смороду прігнічують ангіогенез.
  • Коллагеназа розщеплюється между гліціном и изолейцином.

інгібіторі протеасома

Є одиницею для розкладання пошкодженіх або неправильно згорнути білків, но кож розкладає білок, Який бере участь в регуляції. Білки, відмічені для деградації, позначені убіквітін. Інгібування Протеасома виробляти до Накопичення регуляторних білків, таких як промотор апоптозу Bax. Накопичення регуляторних білків виробляти до клітінного кризиса и запускає апоптоз.

Лікування раку антітілом

Знищення пухлина клітін з Використання моноклональних Антитіл (mAbs) может буті результатом прямої Дії антитіла (например, с помощью блокади рецепторів), іммуноопосредованніх механізмів знищення клітін, доставки корисних НАВАНТАЖЕННЯ и спеціфічного впліву антитіла на судинно ятір пухлини и строми.

Пухлінні антигени, Які були успешно націлені, включаються рецептор епідермального фактора росту (EGFR), ERBB2, фактор росту ендотелію Судін (VEGF), цитотоксичний антиген 4, асоційованій з Т-лімфоцітамі (CTLA4), CD20, CD30 и CD52.

Серологічні, геномні, протеомні и біоінформаційні бази даних такоже вікорістовуваліся для ідентіфікації антігенів и рецепторів, Які сверхекспрессіруются в популяціях пухлина клітін або Які пов'язані з мутаціямі гена, обумовлених як рушійні сили проліферації ракових клітін (пухлінні маркери).

Основною метою КЛІНІЧНОЇ ОЦІНКИ mAb Було визначення токсічності та терапевтічної ефектівності антитіла окремо або в якості системи доставки для радіоізотопів або других цієї токсичної агентів. Такоже важліво оцініті его спеціфічність in vivo Шляхом визначення его біораспределенія у пацієнтів и оцініті співвідношення поглінання Антитіл в пухлини в порівнянні з нормальними тканинами. Дванадцять Антитіл (2012 р) получил одобрения FDA США для лікування різніх солідніх пухлина и гематологічніх злоякісніх новоутворень, и велика Кількість Додатковий терапевтичних Антитіл в Сейчас годину тестується на ранніх и пізніх стадіях клінічніх випробувань.

Номенклатура моноклональних Антитіл

Останній склад всегда - МАБ.

  • Поруч з останнім стилем

▪ -u- людина (100%). Панітумумаб. 

▪ -зу - гуманізованій (95%): Трастузумаб.

▪ сі - химерний (65%): Ритуксимаб.

▪ -о - миша, -а - щур, -е - хом'як, -І - примат: Тосітумомаб.

  • Попередній склад

▪ -tu (m) - для Загальної пухлини [-ma (r) - молочна залоза, -pr (o) - простата, -co (l) - товста кишка и т. Д)

▪ -ci (r) - для кровообігу: Бевацизумаб.

цілі Антитіл

Мішені антіангіогенніх mAbs VEGF Bevacizumab Пухлини судінної мережі
VEGFR IM-2C6 and CDP791 Пухлини судінної мережі
Integrin αVβ3 Etaracizumab солідні пухлини
Integrin α5β1 Volociximab Пухлини судінної мережі
Сигналі зростання и діференціювання EGFR Цетуксимаб, панітумумаб, німотузумаб и 806 Пухлини гліомі, легень, молочной залоза, товстої кишки, голови и шії
ERBB2 Трастузумаб и пертузумаб Пухлини грудей, товстої кишки, легенів, яєчніків и простати
ERBB3 MM-121 Пухлини грудей, товстої кишки, легенів, яєчніків и простати
MET AMG 102, METMAB и SCH 900105 Пухлини грудей, яєчніків и легень
IGF1R AVE1642, IMC -A12, MK-0646, R1507 и CP 751871 Гліома, рак легенів, молочной залоза, голови та шії, рак простати и щитовидки
EPHA3 KB004 и IIIA4 Пухлини легенів, нірок и товстої кишки, меланома, гліома та рак крови
TRAILR1 Мапатумумаб (HGS-ETR1) Пухлини товстої кишки, легенів и підшлункової и рак крови
TRAILR2 HGS-ETR2 и CS -1008 Пухлини товстої кишки, легенів и підшлункової и рак крови
RANKL Деносумаб Рак простати и метастази в кісткі
Антигени стромального и позаклітінного матриксу FAP Сібротузумаб и F19 Пухлини товстої кишки, грудей, легенів, підшлункової, голови и шії
Tenascin 81C6 Гліома, пухлина молочной залоза и простати

 

антигенів категорія приклад антігенів Приклад терапевтичних mAbs Типи пухлина, что експресують антиген
Антигени кровотворної діференціювання CD20 рітуксімаб неходжкінські лімфомі
Ібрітумомаб, тіуксетан и тозітумомаб лімфомі
CD30 Брентуксімаб ведотін Ходжкінская лімфома
CD33 Гемтузумаб озогаміцін Гостра мієлогенна лейкоз
CD52 алемтузумаб хронічній лімфолейкоз
глікопротеїні EpCAM IGN101 and адекатумумаб епітеліальні пухлини
CEA Лабетуцумаб Пухлини грудей, товстої кишки и легенів
gpA33 huA33 колоректальний рак
Mucins Пемтумомаб и ореговомаб Пухлини грудей, товстої кишки, легенів и яєчніків
TAG-72 CC49 (мінретумомаб) Пухлини грудей, товстої кишки и рак легенів
CAIX cG250 карцинома
PSMA J591 рак простати
Folate-binding protein MOv18 and MORAb-003 (фарлетуцумаб) рак яєчніків
гліколіпіді Gangliosides (such as GD2, GD3 and GM2) 3F8, ch14.18 and KW-2871 Нейроектодермальні и епітеліальні пухлини
вуглеводи Le hu3S193 and IgN311 Пухлини грудей, товстої кишки, легенів і простати

Т-клітинний імунну відповідь

Т-клітинна викликана імунна реакція включає освіту антигену, Т-клітинного рецептора і MHC (основного комплексу гістосумісності). Вона являє фрагменти білків і пептидів, оброблених кліткою (немає необхідності піддаватися впливу поверхні). Потім запускає імунну відповідь (виробництво цитокінів, факторів лізірованіе клітин і т. Д.)

Антитіла / Т-клітинну відповідь

Після проникнення антигени поглинаються (в основному дендритними клітинами), а білки розкладаються всередині. Фрагменти представлені на поверхні в поєднанні з основним комплексом гістосумісності (MHC). Несамостійні білки або капсульні полісахариди активують B-клітини через B-клітинний рецептор (BCR). Вихідні антитіла - це переважно нізкоаффінние імуноглобулін-M (IgM) abs. Повторний вплив викликає більш швидкий імунну відповідь. Антитіла переважно класу IgG або IgA. У них взагалі набагато більш високу спорідненість.

 Аналогічно, в 10 000 разів більше цитотоксичних Т-клітин.

Рецептором на В-клітинах є мембранозв'язані імуноглобулін (BCR), який може розпізнавати цілі білки. На противагу цьому рецептори Т-клітин (TCR) розпізнають тільки невеликі пептиди. В- і С-клітини розпізнають різні епітопи.

 У наївною (незаперечною) популяції В- і Т-клітин присутні клітини, здатні розпізнавати всі епітопи.

При зараженні антигеном швидко розмножуються тільки відповідні В-клітини, які можуть розпізнавати антиген (клональная експансія). Точно так же Т-клітини піддаються аналогічної активації.

Підвищується аффинность зв'язування антитіл (дозрівання афінності). Під час цього процесу відбувається багато мутацій в гіперваріабельних петлях (соматична гіпермутація). Під час цього процесу може відбуватися перемикання класів антитіл

Імунотерапія раку: блокада імунних контрольних точок

Пухлини призводять до безлічі мутацій в генних продуктах, які можуть бути розпізнані як зайві і запускають імунну відповідь для їх очищення. Імунні контрольні точки належать до ингибирующим шляхах імунної системи, які мають вирішальне значення для підтримки самостійної толерантності і модуляції тривалості і амплітуди, фізіологічних імунних реакцій в периферичних тканинах, щоб мінімізувати пошкодження колатеральних тканин. Пухлини неправильно використовують імунну контрольну точку, щоб уникнути чистки імунної системи, зокрема, щоб уникнути специфічних для пухлинного антигену Т-клітинних відповідей. Імунні контрольні точки часто ініціюються взаємодіями ліганд-рецептор, і вони можуть блокуватися антитілами або модулюватися рекомбінантними формами з лігандів або рецепторів. Ці антитіла не націлені на пухлинну клітину, але націлені на молекули, які беруть участь в регуляції Т-клітин, солдат імунної системи. Мета імунної контрольно-пропускний терапії полягає не в тому, щоб активувати імунну систему для атаки певних цілей на пухлинні клітини, а в тому, щоб усунути ингибирующие шляху, які блокують ефективні протипухлинні Т-клітинні відповіді.

Блокада імунних контрольно-пропускних пунктів (II)

Важливим імунним контрольним пунктом є цитотоксичний антиген 4, асоційований з Т-лімфоцитами (CTLA4), який пригнічує активацію Т-клітин. Запрограмований білок 1 загибелі клітин (PD1) обмежує ефекторну функцію Т-клітин в тканинах. Підвищуючи регуляцію лігандів для PD1, пухлинні клітини блокують протипухлинний імунну відповідь в мікрооточенні пухлини. Навпаки, руйнування пухлини, викликане імунотерапії, часто затримується або навіть передує періоду видимого росту пухлини. Тільки частина пацієнтів реагує на блокаду імунних контрольних точок. У цих випадках микроокружение пухлини може бути не імуногенним. Комбінована терапія може потім створити імуногенну мікросередовище, яка реагує на імунну контрольну терапію. Багато з цих методів лікування обмежені токсичністю.

Імунна контрольна точка, опосередкованої цитотоксическим Т-лімфоцит-асоційованим антигеном 4 (CTLA4), активується у Т-клітинах під час їх первинного відповіді на антиген. Рівень індукції CTLA4 залежить від амплітуди вихідної передачі сигналів, опосередкованої рецептором Т-клітин (TCR). Високоафінні ліганди індукують більш високі рівні CTLA4, що знижує амплітуду початкового відповіді. Наївні і Т-клітини пам'яті експресують високі рівні CD28 клітинної поверхні, але не експресують CTLA4 на своїй поверхні. Замість цього CTLA4 секвестивний у внутрішньоклітинних везикулах. Після того, як TCR запускається при виявленні антигену, CTLA4 транспортується на клітинну поверхню. Чим сильніше стимуляція через TCR (і CD28), тим більше кількість CTLA4, яке відкладається на поверхні Т-клітин. Отже, CTLA4 функціонує як демпфер сигналу, щоб підтримувати постійний рівень активації Т-клітин в умовах широко варіюються концентрацій і спорідненості лиганда до TCR.

Основна роль шляху запрограмованого клітинного загибелі білка 1 (PD1) полягає не в початковій стадії активації Т-клітин, а скоріше в регуляції запальних реакцій в тканинах ефекторними Т-клітинами, що розпізнають антиген в периферичних тканинах. Активовані Т-клітини активують PD1 і продовжують експресувати його в тканинах. Запальні сигнали в тканинах індукують експресію лігандів PD1, які пригнічують активність Т-клітин та, таким чином, обмежують пошкодження колатеральних тканин у відповідь на інфекцію мікроорганізмів в цій тканини. Найкраще охарактеризованих сигналом для індукції PD1-ліганда 1 (PDL1; також відомим як B7-H1) є інтерферон-γ (IFNγ), який переважно продукується клітинами T-хелпери 1 (TH1)

Імунотерапія раку II: реінжиніринг Т-клітин: CAR T-клітини

Лікарі збирають Т-клітини пацієнта. Вони поміщають білок зовні (цитотоксичних) клітин. Цей білок є або рецептором Т-клітин, або рецептором химерного антигену (CAR). Потім сконструйовані Т-клітини вводять назад пацієнтові. Доданий білок виконує дві ролі: він направляє Т-клітку безпосередньо до пухлини, і після прибуття він запускає бойову силу Т-клітини, щоб атакувати ракові клітини.

Т-клітини взаємодіють через свої Т-клітинні рецептори з білками основного комплексу гістосумісності (MHC), які представляють пухлинні антигени на поверхні пухлинних клітин. Т-клітини можуть бути реінжініріровани для подання антітелоподобних молекул (клітин CAR) на їх поверхні. Антитіла часто являють собою одноцепочечниє AB, спрямовані проти антигенів пухлинних клітин.

 


Онлайн відеоконсультацій з провідними ізраїльськими фахівцями: про переваги онлайн відеоконсультації.